http://nicprostszego.wordpress.com/2013 ... logistyka/
Szwedzka Akademia przyznała dzisiaj Nagrodę Nobla z dziedziny fizjologii lub medycyny. Nagroda powędrowała do trzech naukowców prowadzących obecnie badania w Stanach Zjednoczonych – do Jamesa Rothmana z Yale, Randy’ego Schekmana z Berkeley oraz Thomasa Südhofa ze Stanforda – i została im przyznana za „odkrycia dotyczące maszynerii regulującej transport pęcherzykowy, główny system transportowy naszych komórek”.
Od lewej do prawej wizerunki Randy’ego Schekmana, Jamesa Rothmana oraz Thomasa Südhofa, laureatów Nagrody Nobla z dziedziny fizjologii lub medycyny za rok 2013.
Zacznijmy zatem od tego, dlaczego transport pęcherzykowy jest tak istotny. Komórki – ludzkie, zwierzęce, roślinne, a nawet te bardzo proste bakteryjne – to skomplikowane systemy. Znajduje się w nich wiele organelli (czyli komórkowych organów) pełniących różnorakie funkcje. W związku z różnorodnością tych funkcji – czy chodzi o produkcję białek, czy o produkcję energii, czy o utrzymanie bilansu chemicznego – zarówno wnętrza tych organelli, jak i ich bezpośrednie otoczenie, to cała gama warunków środowiskowych, które komórka musi jakoś pogodzić. Czasem jest to inne pH, czasem inne stężenie jonów takich i owakich. Może być to trochę inna gęstość cytoplazmy, może też być obecność jakiegoś rodzaju cząsteczek.
Żeby utrzymać ten system w działających stanie komórka musi być skompartmentalizowana – czyli podzielona na segmenty rozdzielane błonami wewnątrzkomórkowymi. Żeby sytuację jeszcze bardziej skomplikować, niektóre elementy obecne w jednym kompartmencie mogą być produkowane na drugim końcu komórki – a przestrzeń pomiędzy miejscem produkcji a miejscem docelowym dla takiego na przykład białka często ze względu na swój chemiczny charakter jest mordercza.
Z drugiej strony komórka musi być w stanie nie tylko przemieszczać różne produkty w swoim wnętrzu pomiędzy różnymi przedziałami, ale też być zdolną usunąć z niego czy to produkty rozkładu jakichś wadliwych białek, czy innego rodzaju toksyny.
Wreszcie – i nie jest to bynajmniej aspekt najprostszy – całokształt tych operacji musi być kontrolowany oczywiście przestrzennie, tzn. że pęcherzyki muszą docierać w ściśle określone miejsce w komórce, a także czasowo, tzn. że muszą tam docierać i uwalniać swoją zawartość w ściśle określonym momencie.
Cały ten transport wewnątrzkomórkowy, a także z wnętrza na zewnątrz komórki, odbywa się za pomocą małych błonowych pęcherzyków. Cała komórkowa logistyka zależy od tych maleńkich narzędzi, za badania nad którymi nagrodzono Rothmana, Schekmana oraz Südhofa.
Od lewej do prawej wizerunki Randy'ego Schekmana, Jamesa Rothmana oraz Thomasa Südhofa, laureatów Nagrody Nobla z dziedziny fizjologii i medycyny za rok 2013.
Od lewej do prawej wizerunki Randy’ego Schekmana, Jamesa Rothmana oraz Thomasa Südhofa, laureatów Nagrody Nobla z dziedziny fizjologii lub medycyny za rok 2013.
Genetyczna kontrola
Randy Schekman rozpoczął badania nad systemem transportowym komórek jako pierwszy z trójki laureatów. Już w latach siedemdziesiątych badał drożdże, próbując odkryć, które geny definiują sposób, w jaki pęcherzyki łączą się w innymi błonami komórkowymi w procesach uwalniania swojej zawartości (bo właśnie w ten sposób najczęściej dochodzi do przekazania kargo w komórce).
W swoich badaniach zidentyfikował 23 geny, należące do trzech różnych klas. Mutanty grzyba, w których uszkodzony był któryś z tych genów, miały wadliwy system transportu – w zależności od tego, do której klasy należał gen, pęcherzyki gromadziły się, ale nie łączyły, z błonami różnych (i zależnych od klasy genu) organelli komórkowych. W ten sposób pokazał, że cały proces podlega bardzo ścisłej genetycznej kontroli.
Komórkowe cumowanie
James Rothman transport pęcherzykowy badał w komórkach już bardziej skomplikowanych – bo ssaczych. W kolejnych dekadach XX wieku prowadził badania, które pozwoliły mu odkryć, że za sprzęganie pęcherzyków z błonami komórkowymi – tudzież za ich „cumowanie” (lub „dokowanie”) odpowiadają obecne w błonach kompleksy białkowe. Niezbędna jest oczywiście do tego obecność takich białek zarówno w błonach pęcherzyków, jak w i błonie docelowej – a oba kompleksy muszą być oczywiście kompatybilne.
Kompleksy te nazywa się białkami SNARE (z ang. SNAP (Soluble NSF Attachment Protein) Receptor). Każdemu pęcherzykowemu kompleksowi SNARE (v-SNARE) odpowiada kompleks docelowy (t-SNARE). Ich kompatybilność gwarantuje, że zawartość pęcherzyka trafi w komórce do właściwego adresata.
Okazuje się, że niektóre z odkrytych przez Schekmana genów kodowały drożdżowe odpowiedniki białek odkrytych przez Rothmana, pokazując, że cały system zarówno transportu jak i jego regulacji jest ewolucyjnie już niemłody – i w podobny sposób działa w bardzo prostych, jak i bardzo skomplikowanych organizmach.
Rozkład jazdy
Ostatni z laureatów swoją cegiełką dołożył badając, w jaki sposób komórki sprawują kontrolę czasową nad wewnątrzkomórkowym transportem – czyli w jaki sposób decydują, kiedy jest właściwy moment, żeby uwolnić zawartość pęcherzyka. Südhof interesował się tym w kontekście działania synaps nerwowych. Synapsy chemiczne działają bowiem tylko i wyłącznie dzięki pęcherzykom: dostarczają one w okolice błony neuroprzekaźniki, a następnie w decydującym momencie wiążą się z zewnętrzną błoną komórki otwierając się do środowiska zewnętrznego, do którego błyskawicznie wyciekają cząsteczki odpowiedzialne za przekazywanie bodźców.
Südhof odkrył, że niektóre inne białka biorące udział w procesie fuzji pęcherzyków z błonami działają w sposób zależny od koncentracji jonów wapnia. Badając myszy zmutowane w taki sposób, aby uszkodzone zostały elementy maszynerii odpowiedzialne za wyczuwanie zmian stężenia tego pierwiastka w okolicach synapsy pokazał, że wyłączenie tych elementów całkiem rozbija cały system, uniemożliwiając kontrolowaną fuzję.
Od podstaw do zastosowań
Badania prowadzone przez tegorocznych laureatów to typowy przykład badań podstawowych. Żaden z nich, o ile mi wiadomo, nie prowadzi badań aplikacyjnych, nie szuka przemysłowych zastosowań swoich odkryć, a jedynie stara się lepiej zrozumieć, jak działają komórki.
Nie oznacza to jednak, że ta wiedza nie ma zastosowania w medycynie. Po pierwsze, niesamowicie pomocne dla zrozumienia wielu schorzeń jest zrozumienie mechanizmów transportu wewnątrzkomórkowego. Wytwarzany przez Clostridium botulinum jad kiełbasiany, a także toksyny laseczek tężca działają właśnie poprzez uszkadzanie białek SNARE – w ten sposób prowadząc do blokady synaps nerwowych i wszystkich związanych z tym nieprzyjemności. Nie trzeba jednak szukać tak daleko – o wiele groźniejsze są schorzenia wynikające z uszkodzeń genetycznych całego systemu. Problemy z regulacją transportu wewnątrz – i zewnątrzkomórkowego prowadzić mogą do cukrzycy typu II (który wynika z problemów z wydzielaniem insuliny).
Zrozumienie zatem, gdzie i jak w system uderza dana choroba powinno pozwolić nam lepiej przynajmniej niektóre schorzenia leczyć.
Źródło:
Machinery Regulating Vesicle Traffic, A Major Transport System in our Cells, Juleen R. Zierath &Urban Lendahl (2013; informacja prasowa)
